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Autismus, Vererbung und neue Mutationen

- Julie BOUCHONVILLE

Autismus, Vererbung und neue Mutationen

Diese Woche biete ich meinem Leser eine kurze Pause von unserer Untersuchung der Geschichte des Autismus an, um einen Abstecher in die Genetik des Autismus zu machen.

Wir wissen, dass unser Neurotyp oft genetischen Ursprung hat: Ein enger Verwandter ist ebenfalls neurodivergent und vielleicht sogar autistisch.

Andererseits wissen wir auch, dass bestimmte Umweltfaktoren – wie das Alter des Vaters, die Belastung durch bestimmte Schadstoffe während der Schwangerschaft usw. – kann die Wahrscheinlichkeit beeinflussen, ein autistisches Kind zu bekommen.

Allerdings scheinen diese beiden Vorstellungen widersprüchlich zu sein: Wenn die Umwelt schuld ist, haben erbliche Faktoren nichts mit der Geschichte zu tun. Und wenn sie tatsächlich die Verantwortlichen sind, welche Auswirkungen kann die Umwelt dann haben? Versuchen wir, die Beziehung zwischen diesen Elementen zu verstehen, und beginnen wir mit einer umfassenden Auffrischung der Grundlagen der genetischen Übertragung.

Die Erblichkeit von Merkmalen: komplexe Mechanismen

Manchmal bleibt uns aus der High School und dem College eine sehr einfache Vision der Vererbung: Ein Gen wird an die Nachkommen eines Organismus weitergegeben oder auch nicht. Wenn ja, drückt er sich sichtbar aus, und wenn nicht, ist auch seine Abwesenheit bemerkenswert. Wir können uns das Phänomen zunächst so vorstellen, um das Prinzip der Übertragung von Zeichen zu verstehen, aber das ist eine grobe Vereinfachung und in Wirklichkeit sind die Dinge tatsächlich viel komplexer.

Ein paar Dinge müssen wir von Anfang an verstehen:

- Oft ist es nicht ein Gen, sondern mehrere, die ein bestimmtes Merkmal beeinflussen. Die meisten Merkmale haben keine diskreten Kategorien, etwa die Blutgruppen, denen wir angehören oder nicht, sondern vielmehr einen kontinuierlichen Ausdruck, ein Kontinuum, dem Individuen zugeordnet werden.

- Die Umgebung beeinflusst die Genexpression. Manche Krankheitsveranlagungen werden nie bekannt, da der Einzelne das Glück hat, in einer gesunden Umgebung zu leben. Gene, die für große Körpergröße prädisponieren, können nur dann vollständig zum Ausdruck kommen, wenn sich die Person während des Wachstums richtig ernährt.

- Da die Gene, die ein bestimmtes Merkmal kodieren, zahlreich sein können, weisen die Nachkommen manchmal nur eine der Versionen auf (weiße oder rote Blüten), wenn zwei Elternteile zwei Versionen eines Merkmals haben (z. B. weiß blühende Pflanze und rot blühende Pflanze). ), manchmal hat sie eine Zwischenform zwischen denen ihrer Eltern (rosa Blüten).

- Ein Gen kann vorhanden sein, ohne exprimiert zu werden, und nach seiner Weitergabe an die Nachkommen von diesen exprimiert werden. Ohne im Detail auf die Mechanismen einzugehen, tragen nicht alle unsere Gameten alle Versionen unserer Gene in sich, und wenn sie sich mit den Gameten unseres Partners verbinden, um einen neuen Menschen zu erschaffen, kommt es zu einer gewissen Vermischung und Vermischung. Aus diesem Grund sind zwei Kinder, die von denselben Eltern geboren wurden, keine Kopien voneinander.

Die Mechanismen der Mutation

Arten von Mutationen

Mutation ist die treibende Kraft der Evolution, denn sie führt zur Vielfalt der Gene und damit der Merkmale. Vereinfacht ausgedrückt handelt es sich hierbei um Transkriptionsfehler in unserem genetischen Code. Dieser genetische Code ist die Reihenfolge der Aminosäuren, die zur Bildung der Proteine ​​verwendet werden, aus denen wir bestehen [1] . Dieser Code wird von den Mechanismen, die für die Herstellung neuer Proteine ​​verantwortlich sind, als eine Liste von Anweisungen gelesen.

Stellen wir uns vor, dass im genetischen Code ein Fehler vorliegt. Das Codon, also der Code, der eine Aminosäure angibt und „gelesen“ wird, sollte eigentlich eine Aminosäure anzeigen, hat sich aber geändert. Dann bieten sich mehrere Optionen an:

- Die Mutation ist vorhanden, hat aber keinen Einfluss auf das Protein als Ganzes [2] .

- Die Mutation hat einen relativ geringen Einfluss [3] auf die Funktion des Proteins, sei es im Guten oder im Schlechten [4] .

- Die Mutation führt dazu, dass das Protein sehr unterschiedlich ist [5] , unbrauchbar oder, schlimmer noch, geradezu gefährlich für die anderen Proteine ​​in seiner Umgebung ist [6] .

Der Kontext der Mutation

Diese Szenarien können alle mehr oder weniger umfangreich sein. Stellen wir uns einen Erwachsenen namens Pineapple vor, der beschließt, sich bräunen zu lassen und seine Haut daher einer ganzen Menge UV-Strahlung aussetzt, einem häufigen Mutagen. Die DNA der exponierten Zellen wird durch all diese UV-Strahlen verändert. Zu viele Mutationen und die Zellen sterben schnell: Der Körper ist gut gemacht.

Allerdings kommt es bei manchen Zellen nur zu wenigen Mutationen, die nicht ausreichen, um den Zelltod auszulösen. Sie werden daher ihr Leben als Zellen fortsetzen, was eine Zellteilung mit sich bringt, d. h. die Tatsache, dass aus einer Zelle zwei entstehen, nachdem der Inhalt der ersten verdoppelt wurde. Und die genetischen Mutationen, die nach diesem Sonnenbad aufgetreten sind, werden auf die beiden Tochterzellen übertragen. Die sich zu gegebener Zeit wiederum in vier Tochterzellen teilen wird. Das ergibt acht. Das ergibt sechzehn. Usw.

Hier haben wir es mit einer Mutation zu tun, die in einer bestimmten Zelllinie auftritt, während das Individuum bereits erwachsen ist. Das kann problematisch sein, viele Krebsarten funktionieren nach diesem Prinzip, allerdings handelt es sich dabei um Mutationen im kleinen Maßstab: Der gesamte Körper des Individuums ist nicht betroffen, er wird diese Mutation auch nicht an seine Nachkommen weitergeben.

Dennoch existieren andere Kontexte. Wenn ein wachsender Embryo mit einer mutagenen Substanz konfrontiert wird und die DNA seiner Zellen oder sogar einer oder zweier Zellen verändert wird, kann die Auswirkung enorm sein, da die Embryonalentwicklung eine sehr reichhaltige Phase der Zellteilung ist und dies bei jeder Zelle der Fall ist haben viele, viele Tochterzellen [7] .

Wenn ein Gamet, also eine der sexuellen Fortpflanzung dienende Zelle, beispielsweise eine Eizelle, eine Mutation in einem seiner Gene trägt, ist diese mutierte Version mit hoher Wahrscheinlichkeit die einzige, die auf den daraus geborenen kindlichen Organismus übertragen wird Sexualzelle [8] . Und hier verbinde ich den Thread dieses Artikels wieder mit dem Thema, das uns interessiert: Autismus und De-novo-Mutationen.

 

Autismus und genetische Mutationen

Autismus kann erblich vererbt werden, wie ich in der Einleitung sagte, das wissen wir. Autismus kann aber auch innerhalb einer Familie auftreten, und wenn dies der Fall ist, kann die Mutation nur in den Gameten eines Elternteils oder während der Embryonalentwicklung stattgefunden haben.

Hat dies einen Einfluss auf das Verhalten der autistischen Person oder auf die Art ihres Autismus? Gibt es Trends, die zwischen den ersten autistischen Menschen in einer Familie und denen unterscheiden, deren Neurotyp vererbt wird? Sind die gleichen Gene betroffen, das heißt, weist eine Person, die autistisch ist, weil einer ihrer Verwandten ebenfalls autistisch ist, ähnliche Mutationen auf wie eine Person, die die erste Autistin in ihrer Abstammungslinie ist, oder handelt es sich um völlig andere Mutationen? ?

Unterschiede im Verhalten

Ja, wir können bestätigen, dass sich Autisten aus „Simplex“-Familien, also Familien, in denen nur eine Person autistisch ist, von Autisten unterscheiden, die ihren Neurotyp geerbt haben (aus „Multiplex“-Familien). Wie ich im nächsten Punkt besprechen werde, ist es möglich, dass das Umfeld eine Rolle spielt: Wir können davon ausgehen, dass sich Multiplex-Familien ihrem autistischen Kind gegenüber wohlwollender verhalten und dass sich dadurch Trends abzeichnen, aber das ist zweifellos nicht die einzige Erklärung.

Der Haupttrend, der sich abzeichnet, besteht darin, dass autistische Kinder aus Multiplex-Familien in Bezug auf ihre sozialen Beziehungen als stärker beeinträchtigt angesehen werden können, aber auch, dass sie durch ihren Autismus im weiteren Sinne weniger beeinträchtigt sind [9] , manchmal sogar so weit, dass sie die diagnostische Schwelle kaum überschreiten für Autismus entsprechend den verwendeten Instrumenten [10] . Andererseits – und das ist eine interessante Voreingenommenheit, die Lauren Taylor et al. hervorgehoben haben – werden sie oft als stärker von Menschen in ihrem Umfeld beeinflusst beschrieben , vielleicht weil die Menschen in ihrer Umgebung ihr Thema gut kennen und die kleinen, diskreten Berührungen zu erkennen wissen von Autismus.

Unterschied in den Genen

Das Verhalten der Menschen um Sie herum ist eindeutig nicht alles, aus dem einfachen Grund, dass die Mutationen, die zu Autismus führen, nicht alle gleich sind. Ich hatte zunächst mit einer Liste häufiger Mutationen in den Fällen begonnen, die uns interessieren, bevor mir das Ausmaß der Aufgabe auffiel und sich mir Dutzende von Optionen boten.

Ich begnüge mich daher damit, meinem Leser mitzuteilen, dass es sich bei den betreffenden Mutationen um unterschiedliche Mutationen handelt, die nicht dieselben Gene oder nicht dieselben Modifikationen der Aminosäuresequenz betreffen.

Beachten Sie außerdem, dass sich diese Mutationen häufen können: Nur eine erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass die Person autistisch ist, zwei erhöhen sie noch mehr, drei sogar noch mehr usw. Natürlich ist Autismus nicht binär, und wir können starke autistische Merkmale haben, ohne von der Welt und/oder von uns selbst als solche betrachtet zu werden.

Und all dies kann schließlich mit anderen Faktoren, Umweltfaktoren, kombiniert werden, um die „Autismus“-Expression der betreffenden Gene auszulösen oder nicht [11] .

Frequenz

Schließlich fragte ich mich, welche Proportionen das alles darstellte. Basierend auf der Durchsicht der Datenbanken durch Yoon et al. [12] sind De-novo- Mutationen für 30–39 % der Autismusfälle verantwortlich (es besteht eine gewisse Unsicherheit, da noch nicht alle für Autismus verantwortlichen Mutationen identifiziert wurden). Natürlich kann eine De-novo -Mutation auch innerhalb einer Familie gefunden werden, in der eines der Mitglieder bereits autistisch ist, was die Sache verwirrend macht.

Ich hätte meinem Leser gerne ein Maß geboten, das wir mit dieser Zahl vergleichen könnten, etwa sagen zu können: „Diese Zahl von 30 bis 39 % ist ziemlich konsistent, wenn man bedenkt, dass 36 % der Autisten an Prosopagnosie leiden, einem Merkmal.“ „Bei den meisten Autisten, die in Simplex-Familien leben, vorhanden“, aber ich habe keine Proben gefunden, die groß genug sind, um genaue Proportionen für irgendetwas zu ermitteln. Sogar die Ergebnisse von IQ-Tests, ziemlich standardisierte Tests, variieren stark von Stichprobe zu Stichprobe.

Abschluss

Umwelt, Vererbung, was macht uns zu dem, was wir sind? Beide. Ich hoffe, ich konnte meinem Leser den Weg ebnen. Bestimmte Gene erben wir, bei anderen sind wir die Ersten in unserer Familie, die sie tragen. Diese Gene können ihre Eigenschaften zum Ausdruck bringen, oder nicht, oder nur wenig.

Ich persönlich finde es beruhigend zu sehen, dass mehrere Situationen und Umstände letztendlich zur Existenz unseres Neurotyps führen. Eine Pathologie, die durch eine einzelne Mutation verursacht würde, wie etwa die Sichelzellenanämie, scheint mir den Begriff umso mehr zu verdienen als eine komplexe Reihe von Merkmalen, die von Individuum zu Individuum unterschiedlich sind und zu denen man gelangen kann Es werden mehrere genetische Wege eingeschlagen. Wir können noch einmal bekräftigen: Wir sind keine Anomalie. Wir sind eine Variation, die mir angesichts der Bedingungen ihres Auftretens unvermeidlich erscheint.

Nächste Woche werden wir unsere Serie zur Geschichte des Autismus fortsetzen.

[1] Ich vereinfache furchtbar.

[2] Das klingt seltsam, ist aber aufgrund der beteiligten genetischen Mechanismen und der Funktionsweise von Proteinen häufig der Fall.

[3] Beispielsweise gibt es beim Menschen eine Mutation im Hämoglobin, die diesem Protein bei niedrigem Partialdruck, beispielsweise in der Höhe, eine bessere Affinität zu Sauerstoff verleiht. Grundsätzlich sind Menschen mit dieser Mutation besser an das Leben in der Höhe angepasst.

[4] Natürlich hat „gut oder schlecht“ im Maßstab dieser Art von Mechanismus keine Bedeutung, es gibt nur Unterschiede.

[5] Die Sichelzellenanämie wird durch einen einzelnen Aminosäureaustausch am Hämoglobinmolekül verursacht.

[6] Dies ist das Prinzip eines Prions: Ein Prion ist ein „fehlgefaltetes“ Protein, das keine normale Form hat und durch den Kontakt mit anderen gesunden Proteinen deren Gleichgewicht stört und sie zum Fallen bringt wiederum schlecht zurück. Für Prionenerkrankungen gibt es keine bekannte Behandlung.

[7] Dies wird als postzygotische Mutation bezeichnet und das Ergebnis ist ein Mosaikeffekt (Mosaikismus) beim betroffenen Individuum. Dieses Mosaik kann mit bloßem Auge gesehen werden (sehr selten, die betreffenden Gene müssen das Aussehen der Haut auf die eine oder andere Weise beeinflussen) oder nur auf genetischer Ebene sichtbar sein.

[8] Weil alle mehrzelligen Organismen, einschließlich des Menschen, aus der Teilung einer einzelnen Zelle entstehen, die aus der Verschmelzung der Gameten ihrer beiden Eltern hervorgeht. (Ich vereinfache.)

[9] Simplex-Autisten schneiden in allen Bereichen schlechter ab, von der Emotionserkennung bis zum verbalen IQ. In dieser Studie werden die Ergebnisse zu einer Reihe von Parametern detailliert beschrieben: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4724369/

[10] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1750946714002943?via%3Dihub

[11] https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-017-0121-4#:~:text=According%20to%20recent%20evidence%2C%20up,be%20determined%20by%20environmental% 20 Faktoren.

[12] https://www.nature.com/articles/s42003-021-02533-z


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